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【Inscopix应用】Neuron:有了这些神经元,恐惧不过是“虚惊一场”

题记:

人生最好的三个词是:久别重逢、失而复得、虚惊一场。等疫情过去,小编和各位看官也都算是生死之交了。希望我们都可以见到想见的人,大步奔向对方,用力地拥抱彼此,认真地告诉TA:我好想你!(摘自新浪)

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本篇,小编将分享给大家的是发表在Neuron题为Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory”的文章,这项研究通过使用Inscopix自由活动超微显微钙成像指出:



负责编码奖励的神经元会形成新的记忆,
并抑制恐惧记忆。


一项关于老鼠恐惧症消退训练的新研究可能会给出原因:这项研究不仅能识别出对学习不再感到恐惧至关重要的神经元的确切数量,而且还表明这些神经元是帮助编码奖励感觉的神经元。


这项题为“Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory”的研究于1月14日发表在Neuron上,来自麻省理工学院(MIT)皮考尔学习记忆研究所(Picower Institute ForLearning And Memory)的科学家们通过使用Inscopix自由活动超微显微钙成像观察分析了BLA中不同神经元的活动,特别指出,在杏仁核基底外侧核(pBLA)的后部有一群表达Ppp1r1b基因的神经元对恐惧消退的记忆和奖励的感觉进行储存,该区域是已知的一片与厌恶或奖励的情绪相关的区域,也称情绪效价”,其与记忆有关。这项研究由Xiangyu ZhangJoshua Kim和麻省理工学院Picower学习记忆研究所神经环路遗传学实验室和霍华德·休斯医学研究所生物学和神经科学教授Susumu Tonegawa完成(小编注:又是托尼老师哦)。

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Susumu Tonegawa(托尼老师),自MIT


我们一直生活在积极和消极情绪的平衡中,”Tonegawa说。为了避免类似情况再次发生,我们需要对危险环境有非常强烈的记忆。但如果我们经常感到受到威胁,我们可能会变得沮丧。你需要一种方法,让你的情绪状态恢复到更积极的状态。


 
用奖励战胜恐惧


在先前的研究中,Kim发现表达Ppp1r1b基因的神经元编码报酬价,并与编码负价的BLA中不同的表达Rspo2基因的神经元竞争。在这项新的研究中,Zhang、Kim和Tonegawa开始决定这种竞争平衡是否也是恐惧和其消退的根源。


在恐惧消退中,原始的恐惧记忆被一种不可怕的新记忆所覆盖。例如,在这项研究中,老鼠被暴露在一个小房间里,由于恐惧记忆的形成,它们会僵住。但是第二天,当老鼠在没有任何进一步的轻微震动的情况下被送回同一个房间更长的一段时间后,僵冻会逐渐消退,因此这种治疗被称为恐惧消退训练。因此,最基本的问题是,恐惧记忆是在恐惧消退训练中被新记忆的形成所失去还是被抑制了。


在恐惧消退中,原始的恐惧记忆被一种不可怕的新记忆所覆盖。例如,在这项研究中,老鼠被暴露在一个小房间里,由于恐惧记忆的形成,它们会僵住。但是第二天,当老鼠在没有任何进一步的轻微震动的情况下被送回同一个房间更长的一段时间后,僵冻会逐渐消退,因此这种治疗被称为恐惧消退训练。因此,最基本的问题是,恐惧记忆是在恐惧消退训练中被新记忆的形成所失去还是被抑制了。


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图1 在情境恐惧消退过程中,BLA Ppp1r1b 神经元被激活



当老鼠接受恐惧灭绝训练时,科学家使用Inscopix超微显微钙成像系统观察了BLA中不同神经群的活动。他们发现,在经历恐惧消退的小鼠中,Ppp1r1b细胞更活跃,而Rspo2细胞则更不活跃。他们还发现,虽然Rspo2细胞主要被电击激活,并在恐惧消退时受到抑制,但Ppp1r1b细胞在灭绝记忆训练和恢复过程中主要活跃,但在休克期间受到抑制。


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图2 不同行为模式下,BLA Rspo2+ 和 Ppp1r1b神经元的Inscopix超微显微钙成像信号情况


这些实验和其他实验向作者暗示,在Ppp1r1b神经元群体中可能形成了假想的恐惧消退记忆,该小组继续有力地证明了这一点。为此,他们采用了先前在实验室中开创的技术,用于识别和操纵含有特定记忆信息的神经元群,即记忆“痕迹”细胞。将在提取恐惧消退记忆时被激活的Ppp1r1b神经元标记为光敏蛋白通道视紫红质。当这些神经元在第二轮的恐惧消退训练中被蓝光激活时,它增强并加速了消退。另外,当“痕迹”细胞被另外一种光抑制时,由于Ppp1r1b engram神经元不能再抑制Rspo2恐惧神经元,恐惧消退受到损害。这让恐惧记忆重新占据了主导地位。


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图3 光激活BLA Ppp1r1b+神经元和光抑制BLA Rspo2+神经元促进了情境恐惧的消退


这些数据符合杏仁核基底外侧核表达Ppp1r1b细胞群中存在恐惧消退记忆的“痕迹”细胞的基本规则:通过回忆、维持和离线维护获得的消退记忆来激活和再激活这些细胞。

由于Kim之前曾证明Ppp1r1b神经元被奖励激活,并驱动食欲行为和记忆,该小组对渴望获得水奖励的小鼠的Ppp1r1b细胞活动进行了跟踪,然后是食物奖励,然后是恐惧消退训练和恐惧消退记忆恢复。恐惧消退与水奖励激活的Ppp1r1b神经元的重叠程度与水对食物奖励激活的神经元的重叠程度相同。


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图4 光激活BLA Ppp1r1b+ 恐惧消退记忆痕迹细胞促进恐惧消退


最后,通过光遗传方法人工激活Ppp1r1b痕迹细胞与Ppp1r1b水奖励激活神经元在对食欲行为的驱动同样有效。相应地,人工激活对水反应的Ppp1r1b神经元可以有效地增强恐惧消退训练,其效果与光激活恐惧消退记忆印记细胞的作用相当。这些结果表明,恐惧的消除等同于真正的奖励,因此为日常生活中普遍存在的经验提供了神经科学依据:没有预期的惩罚是一种奖励。



接下来怎么办?


通过在恐惧消退和奖励之间建立这种亲密的联系,并通过确定一个基因定义的神经元群体(Ppp1r1b),该研究为治疗PTSD和焦虑等恐惧障碍提供了潜在的治疗靶点。Ppp1r1b在消除恐惧中起着关键作用。

Tonegawa说,从基本的科学角度来看,恐惧消退训练如何具体激活Ppp1r1b神经元将是一个需要解决的重要问题。更富有想象力的是,研究结果显示了Ppp1r1b神经元如何在恐惧消退中左右着Rspo2神经元,这引发了一个有趣的问题,即大脑和行为中是否也会出现相互的作用。通过这些机制来研究“快乐消退”可能是一个有趣的研究课题。


参考文献

Xiangyu Zhang, Joshua Kim, Susumu Tonegawa. Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron,  2020; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.12.025




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