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Inscopix神经科学技术Inscopix

发布时间:2020-05-14

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  在2019美国神经科学年会上,生物技术(BIOTECHNIQUES )采访库纳尔·戈什(Kunal Ghosh)和乔纳森·纳西(Jonathan Nassi),讨论了他们开创性的Inscopix神经技术,以及Inscopix是如何影响神经科学领域的。

  你能介绍一下你自己和你的学校吗?

  Nassi

  :我叫乔纳森·纳西(Jonathan Nassi),我是美国Inscopix公司的高级首席科学家。我拥有加州大学圣地亚哥分校(CA,美国)的神经科学博士学位。

  在我的学术生涯中,我大部分时间都在做实验,试图把结构和功能联系起来。我主要研究的是非人类灵长类动物模型,这是人类大脑功能的一个非常重要的模型,因为它们在大脑结构、复杂行为和较高的认知功能方面与人类相似。当我结束我的学术工作时,我仍然对我们如何将结构和神经细胞联系起来以发挥作用感兴趣。

  当时,Inscopix吸引了我的注意力,因为他们正在引导神经科学环路的大脑解读。我在4年前加入了Inscopix,我一直致力于将我们的技术从啮齿动物模型转化为非人类灵长类动物模型,在那里已经有了一些惊人的突破。我们真的对影响人类健康感兴趣,要做到这一点,你需要从啮齿类动物到灵长类动物都有一个比较的方法。

  我也非常参与我们的一些一般的转化工作,如开发临床前模型试验,药物开发和生物技术活动的神经环路解读。

  Ghosh:我是库纳尔·戈什(Kunal Ghosh)。近十年前,我是斯坦福大学(CA,美国)Inscopix微型显微镜项目的带头人。这个项目的灵感来源于需要了解大脑是如何工作的,并开发出能够在自由行为的受试者中读出大规模神经回路活动的技术。

  这项工作变得非常有趣,斯坦福大学以外的一些研究人员想要掌握Inscopix这项技术,这样他们就可以进行类似的研究来理解,例如,记忆形成或学习的环路基础。我们对神经环路模式和生物过程如何导致这些行为和大脑功能知之甚少,Inscopix成为了一项很有前途的技术,可以提供一个探索大脑的窗口。

  这激励了我们开始研究。2011年,我和当时的顾问马克·施尼策(Mark Schnitzer)和阿巴斯·埃尔·贾迈勒(Abbas El Gamal)(都来自斯坦福大学)一起自那以后,Inscopix公司在许多方面都有了发展,但最有希望的变化是其商业形式的技术nVoke和nVista所带来的科学影响。现在有一百多篇有关这一技术的出版物,涉及许多主题,包括理解记忆、学习和睡眠过程。

你能提供其中一个出版物的例子吗?

  Ghosh:最近的一项研究发表在Science(科学)上,揭示了当我们做梦时哪些神经元负责遗忘。我们已经知道睡眠是巩固记忆和学习的一个重要过程,但是我们越来越多地了解到,在我们睡觉的时候会发生更多的事情。

  这种基于Inscopix超微显微成像的技术和我们正在开发和商业化的平台的力量在于,它确实为研究人员提供了一个窗口,让他们了解大量神经元如何协同工作来履行特定的功能,以及在疾病的背景下,这种活动是如何被破坏的。

  我接受过电气工程师的培训,因此,虽然技术发展是受到脑科学的特殊需要的启发,但我是作为一名技术开发人员来的。我意识到,这一领域不仅没有强大的工具来实现令人惊异的科学,而且从样品准备、动物准备和试剂到分析的全部过程中,我都被剥夺了完整的工作流程。

  我们继续努力,不仅提供突破性的技术,而且提供端到端的工作流程,使研究人员尽可能快速和常规地获得数据,并使他们能够尽快发表他们的惊人发现。我们非常兴奋地看到这门科学的发展方向,我们认为这只是个开始。

  你能告诉我们更多关于这个平台本身以及它是如何工作的吗?

  Ghosh:核心发明是微型集成显微镜(Inscopix Miniscope),这是我和我在斯坦福大学的合作者发明的。我们的灵感来自于为自由行为的受试者设计一种头戴式的设备,让研究人员能够以单细胞分辨率观察大量的神经元。

  在神经科学中,电生理学和基于电生理学的工具一直是试图记录大脑活动的主要工具,不管是通过单细胞记录,还是一次观察几个细胞,或者观察平均记录来确定大脑状态,就像我们用脑电图学得出的结果一样。然而,这些方法不能同时观察大量细胞的单个神经活动。

  我们用微型集成荧光显微镜(Inscopix nVista & nVoke)解决了这一差距,这使得我们能够观察数百个单细胞分辨率的细胞的活动,也可以用基因编码的荧光指示剂(GCaMP)来观察特定的细胞类型。这种技术不同于传统的基于电生理学的记录技术,因为现在,我们不仅可以观察具有单细胞分辨率的大量神经元,而且通过标记也可以具有细胞类型的特异性。有一个几乎完美的特征和属性的汇合,使inscopix超微显微成像技术真正能够映射大脑神经环路。

  微型集成荧光显微镜(Inscopix nVista & nVoke)是该平台的核心,但现在它与一个基于强大的图形处理单元(GPU)和数据采集盒结合在一起,它可以将数据直接传输到任何Web浏览器。这是一个基于网络的接口,为云未来铺平了道路,这一点很重要,因为神经科学正进入大数据集时代。在我们的客户实验室中,一个典型的用户将在一个下午从Inscopix平台生成几十GB的数据。

  我们注意到,在早期和已经投资于建立平台和数据采集,以便能够直接流到基于web的接口,将数据传输到本地网络,并在未来做一个基于云的基础设施来进行数据存储分析。

  这是平台本身的一点,当然还有整个工作流程,Jonathan在创新方面做出了重大贡献;这帮助了准备更多的统包。现在,我们正在Inscopix生产我们自己的试剂,我们确实鼓励这样做,试图尽可能快和常规地向客户协作者提供数据。

  在另一端有分析,这是很多智慧产生的地方。你可能会得到惊人的数据集,但这意味着什么呢?当然,这是我们不断创新的领域。

用户是如何访问此平台的?

  Nassi:我们为这些实验提供了完整的工作流解决方案,包括方法、分析和技术本身。我认为这是关键,因为神经科学已经进入了新的时代,在那里,这些环路级的神经科学实验是非常多学科的。

  一些大型实验室可能已经具备了所有必要的技术和专业知识,例如,在细胞中表达新的基因,通过使它们成为荧光分子来监测它们的钙活性。然而,我们正在深入研究这些实验室之外的其他实验室,也许是一个仅仅研究啮齿类动物行为的实验室,并且已经看到了我们的技术和相关技术,并认为‘我很乐意这样做,但这不是那么可能的’。我们正在努力减少和消除这些障碍,并扩大社区,允许这种平行的科学。

  这需要精简前端,使其成为一个简单的,一步手术和后端提供强有力的分析。这是一个关键的需求,你有时不欣赏从外部,但我认为这是我们的主要动力之一。

  Ghosh:我完全同意。随着我们的成熟和进化,我们的关注点是可接近性,以及我们如何将其引入每一个神经科学实验室,并对了解大脑功能或功能障碍感兴趣,而不管它们的动物模型如何。今天,我们支持从老鼠到猕猴的动物模型。

  我认为我们的关注点越来越多地集中在让事物转换,思考工作流程,并使这个平台尽可能容易访问,从而使全世界的整个神经科学团体都能真正帮助破解大脑。

  你说过动物的行为是自由的。转化成猕猴有多容易?

  Nassi:在啮齿动物模型中,它是完全自由的行为。目前在猕猴中,这是一种比典型的猕猴实验更不受限制的情况,但不像啮齿类动物那样自由。大多数猕猴实验,特别是那些带有任何一种台式显微镜成像平台的实验,都是通过头部固定来完成的。这是非常具有挑战性的,以调整和保持一切稳定,否则。

  在猕猴身上,我们确实可以做到无头行为,但我们仍然需要有一些克制,因为显微镜上有一根电缆,所以我们不能让猕猴自由漫游并有可能抓住它。然而,我们正在致力于未来的创新,以克服这一问题。

  核心平台是一样的,但也有一些东西,比如用来表达这些基因编码的钙指示物的病毒,在这些病毒中,必须做一些工作才能将这种情况从啮齿动物模型转化为非人类灵长类动物模型。

  除此之外,转化工作的重点是发展一些外科手术方法。这个平台是如此强大,以至于我们没有必要做出许多非人类灵长类的创新。我们能够从行为猕猴运动前皮层的100多个神经元中记录下来,这是这项重要工作的一个令人兴奋的开端。

  在这项研究中,我们能够在头部安装两台显微镜,这意味着我们可以开始理解多区域交流。我们在猕猴身上看到的复杂行为是由广泛分布在大脑中的环路所代表的,因此我们对能够在头部放置多个显微镜并真正了解大脑中的多个区域这一事实感到兴奋。

你能告诉我们更多关于你最近加入的合作伙伴关系,特别是与TOP-BRIGHT滔博生物,Astellas和Broad的合作吗?

  关于TOP-Bright滔博生物(中国上海),这是一家集研发,生产,销售于一体的专注于神经科学产品及提供实验室一体化方案的高科技企业,公司具有强大的科学技术团队,为中国的用户提供了提供优质的产品,贴心的售后服务,具有非常稳定的用户基础,能够与滔博生物合作,我们对此感到非常兴奋!

  Ghosh:关于Astellas(日本东京),这里的总体目标是开始了解与不同精神疾病相关的神经回路,以及社会或行为缺陷的根源。当然,目的是促进药物开发的机械化进程。

  今天,人们对大脑是如何工作的知之甚少,更不用说它在精神疾病和脑部疾病的情况下是如何不起作用的,因此神经治疗的发展是非常具有挑战性的。

  由于缺乏疗效,大多数临床试验都失败了。当我们考虑将技术和数据转化为药物开发应用时,我们的目标是帮助为临床试验提供一个更有预见性的途径。我们的技术使临床前阶段的研究人员不仅可以了解环路水平上的疾病表型,还可以了解药物是如何恢复回路的。如果他们不恢复环路,那么这表明药物不应该是先进的。

  过去大多数的临床前模型都依赖于行为,而这种行为被证明是临床疗效的一个很差的预测指标。我们的总体目标是尝试提供一个更复杂、更高维度、基于神经环路的精神疾病读数。

  Astellas的合作重点是在环路层面了解精神疾病,然后开发基于环路的筛选,以提高化合物的预测价值。

  与Broad研究所(MA,美国)的合作是与帕金森相关的,这包括方法的探索和潜在的新目标的确定。这方面的方法包括将我们正在做的工作结合起来,识别特定的细胞类型,并将其与帕金森病等疾病相关联。然后,我们将与广谱一起,进行单细胞转录,目的是试图识别新的可药物靶点。能够在这个项目上与他们合作是一种特权。

  Nassi:我们现在有100多的出版物,其中许多是非常基础的神经科学发现,促进了我们对大脑工作方式的理解。然而,最近,我们看到更多的报道转化神经科学发现的出版物,这些发现证明了这类数据是如何开始为治疗的发展提供信息的。

  例如,我们有一个在斯坦福大学的研究涉及到老鼠纹状体的成像,这是运动行为的一个关键区域,也是人类大脑的一个关键部位,因为我们知道功能障碍会导致许多与帕金森相关的运动缺陷。

  有了我们的超微显微成像技术,他们可以直接从帕金森病小鼠模型中的特定通路中看到图像,在那里,已知功能障碍与疾病有关,并且首次能够看到和理解在这种疾病中发生了什么。该论文发现了帕金森病功能障碍的一些有趣的神经回路特征,包括两条重要通路之间的不平衡。

  有些东西你不可能从电生理学中学到,但是因为我们现在看到的是,在总体水平上,活动的时空聚类,我们可以发现有趣的神经回路特征,无论是在正常状态还是疾病状态。一旦你定义了这一点,你就可以开始研究一些化合物,比如多巴胺激动剂,看看这些化合物是否能解决环路水平的障碍。

  这项研究得出的一个关键是,在行为层面,你几乎可以使用任何化合物,在正确的剂量下,纠正异常行为,这是这些模型中常见的读数。然而,在环路层面,只有左旋多巴胺这是临床上最有效的药物之一-能够完全纠正神经环路级的功能障碍。当然,左旋多巴胺有副作用,并且有很多努力用更好的药物代替它。

  在这种疾病环路级实验中,这个案例确实凸显了这些环路解读的威力。这就是我们希望在神经精神疾病方面与Astellas合作做的事情,我们对此感到非常兴奋。

  我们与布罗德的合作也是在斯坦福关于帕金森氏症的论文的背景下进行的,斯坦福大学的研究人员发现了这两种不同途径之间有趣的、细胞特异性的差异效应。当然,其中一个问题是,我们如何才能有效地针对其中一条或两条路径?

  有很多不同的治疗方式;有些是刺激细胞的设备,也许可以针对这些特定的途径。制药业正在考虑开发针对特定受体和分子或分子途径的药物。

  我们现在可以通过单细胞rna分析将这些惊人的功能数据转换回分子水平,并试图识别与所测量的环路功能相关的特定分子路径。这可能会导致新的可下药的目标。这只是最初的几天,但我认为很多人都看到了我们提供的单细胞功能成像的力量。在单细胞RNA分析方面也取得了一些惊人的进展,而广岛研究所的Macosko实验室就是这方面的领头羊之一。

  我们很兴奋地开始一起查看这两个数据集,并探索它们可以一起增加价值的方法,而这些方法可能无法单独实现。

还有什么是您在Inscopix上正在进行的,您对此感到特别兴奋吗?

  Ghosh:我想,最后,我要补充的是,作为一家公司,我们现在非常专注于让世界上最广泛的研究人员能够使用核心平台。当然,这其中的一个关键部分是使该技术易于使用,并尽可能简化。

  它的另一部分是人的因素,因为归根结底,科学是一种基于实验室的锻炼,也是一种人类的锻炼。我们坚信,作为一家公司,我们也应该与我们的科学家、客户合作者合作,因此我们建立了一个领域科学咨询项目。

  这是一个由近15名科学家组成的团队,他们中的许多人在学生时代就使用了Inscopix平台,并与该平台一起出版,目前他们正与世界各地的用户携手合作,以使他们获得成功。我们不收费这项服务,所以这是我们的模式团队科学,如果你愿意。

  我们为Inscopix公司的优秀科学家提供资源,使我们的客户和协作人员能够与我们的客户和合作者交流并获得方法、故障排除、实验设计或数据分析方面的帮助。

  我们相信,在实验室里有你身边的人,和你一起解决这些问题是我们客户和合作者成功的巨大催化剂。但它也真正人性化的整个努力,并使旅程有趣。

  所有这些都是Inscopix在科学领域的投资。我们相信这是使这个领域在科学上取得成功的关键。作为一个社会,我们似乎正在走向一个以共享为基础的经济,而科学正越来越少地由个人驱动,更多的是团队驱动。我认为下一代科学家将更加合作,更多地受到共同目标的推动,而不是第一个发表和获得某项研究的所有功劳的愿望。

  我们希望帮助推动这一运动,因为有一些棘手的问题需要解决,而我们不能单独解决这些问题。我们需要跨利益相关者、公司、学者和政府的团队合作。所以,能够为团队科学的哲学做出贡献是非常有趣的。


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