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【Neuron文章】Rett综合征海马神经元抑制性减弱导致长期记忆损伤

发布时间:2022-05-05

浏览次数:15

美国贝勒医学院教授、德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所(Duncan NRI)所长Huda Zoghbi博士实验室的研究人员在Neuron上发表了文章“A weakened recurrent circuit in the hippocampus of Rett syndromemice disrupts long-term memory representations"的文章,在这项研究中,研究人员通过使用Inscopix自由活动钙成像显微镜动态监测海马神经元的变化,揭示了增强特定海马抑制性细胞可以修复瑞特综合症突变小鼠模型损伤的记忆。

 Rett综合征海马神经元抑制性减弱导致长期记忆损伤-滔博生物.png

摘要

 

情景记忆的成功回忆需要重新激活在记忆形成过程中分配的海马神经元群。在记忆提取过程中,改变兴奋与抑制比(E/I)会使细胞参与整体活动产生偏差,从而阻碍记忆的回忆。Rett综合征(Rett syndrome, RTT)是一种神经系统疾病,伴有严重的学习和记忆缺陷,其E/I平衡发生改变,但这种不平衡的来源尚不清楚。在联想记忆任务中使用Inscopix自由活动钙成像显微镜,我们发现在长期记忆提取过程中,RTT CA1细胞对情景记忆的区分能力较差,形成的集合比野生型小鼠细胞更大。同时进行的多个全细胞记录显示,突变体生长抑素表达中间神经元(SOM)很少被CA1锥体细胞调用,在体内长期记忆恢复过程中不太活跃。化学遗传操作显示,SOM活性降低是长期记忆回忆不良的基础。研究结果显示,反复发作的CA1环路中断会导致RTT记忆障碍。

 

论文解读

 

瑞特综合征(Rett syndrome)是一类神经发育性疾病,其特征是幼儿在一岁左右渐渐失去认知、语言、运动和社交能力,以及显著的学习和记忆障碍,其中包括编码事件以及此事件相关环境的情景记忆。先前的研究利用小鼠作为模型,显示瑞特综合症小鼠海马中兴奋/抑制比(E/I)的不平衡导致记忆损伤,但是具体的环路及相关机制仍不清楚。

 

情景记忆是由海马体中特定的神经元集群编码的,激活这一群神经元后可以让动物想起这个特定的场景。合适的E/I决定了情景记忆的是否能成功形成和提取,那么,突变小鼠海马的E/I不平衡可能改变编码记忆的神经元集群组成和大小。研究人员利用Inscopix自由活动钙成像显微镜观察小鼠在经历条件化情景恐惧时海马神经元集群的活性,他们发现在提取长期记忆时,突变小鼠的海马神经元将信号传递给了更大和更多关联的神经元集群。兴奋性和抑制性输入之间的最佳平衡对于情景记忆的正确形成和检索至关重要。本文的一作,Zoghbi实验室的博士何灵杰介绍说。

 情景条件恐惧实验中的海马神经元成像-滔博生物.png

1 情景条件恐惧实验中的海马神经元成像

 

研究人员推断富集的神经元集群可能源自海马环路中异常的抑制性,是哪一类抑制性神经元没有正常发挥作用呢?

 

为了寻找特定环路的异常,研究人员在记录特定类型神经元之间的连接,在瑞特综合征突变小鼠中,他们发现从锥体细胞到一类特别的抑制性细胞的连接比例显著降低,这一类抑制性细胞表达生长抑素(SOM),SOM细胞的树突接收大量锥体细胞的投射,然后反向抑制锥体细胞的远程树突。突变小鼠海马环路中反向抑制的减弱不能有效阻断来自内嗅皮层的感觉输入,从而兴奋了过多的神经元集群。

增强RTT小鼠在CFC实验期间的SOM细胞活性可以改善长期记忆的回忆-滔博生物.png

2 增强RTT小鼠在CFC实验期间的SOM细胞活性可以改善长期记忆的回忆

 

研究人员进一步探寻了增强这类神经元的功能是否恢复突变小鼠的记忆,利用化学遗传的方法,他们选择性增强海马SOM细胞的抑制性,从而加强了瑞特综合症突变小鼠的长期记忆。

 

结论

该研究首次在自由活动的瑞特综合征突变小鼠中使用Inscopix自由活动钙成像显微镜发现编码记忆的神经元集群异常,并且鉴定出特定的影响E/I平衡的抑制性神经元,考虑到多种大脑疾病具有异常的抑制性神经元功能,该研究扩展了我们在环路水平对大脑疾病的认知,有助于探索潜在的治疗策略。

 

参考文献:

Lingjie He, Matthew S. Caudill, Junzhan Jing, Wei Wang, Yaling Sun, Jianrong Tang, Xiaolong Jiang, Huda Y. Zoghbi. A weakened recurrent circuit in the hippocampus of Rett syndrome mice disrupts long-term memory representations. Neuron, 2022; DOI: 10.1016/j.neuron.2022.02.014


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