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【Inscopix文章】Nature:社恐症又犯了,原来是杏仁核的神经元在“打架”

发布时间: 2021-04-27

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大脑调控了不同的内部状态,包括饥饿、焦虑和攻击性,每一种状态都会改变动物的行为。例如,一只饥饿的小鼠会四处走动寻找食物,而焦虑的小鼠会呆在原地,或者只是犹豫不决地探索周围的环境,然而,编码不同大脑状态的神经元网络仍不清楚。瑞士弗里德里希·米歇尔生物医学研究所的Andreas Luthi研究组于2021年3月3日在Nature上发表了题为“State-dependent encoding of exploratory behaviour in the amygdala”的文章,研究人员通过Inscopix超微显微成像发现,小鼠杏仁核中的两大群神经元在探索环境和进行社交互动行为(如亲近或防御)之间切换时,表现出了相反的活动模式——这一发现暗示了杏仁核在协调大脑状态中的关键作用。

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揭示社交互动背后的杏仁核状态. Credit: FMI


摘要


动物的行为是由新陈代谢、情感和社会因素所决定的。根据状态的不同,动物会集中精力躲避威胁、寻找食物或进行社交互动,并显示出适当的行为技能。此外,动物通过优先考虑适当的行为技能来适应环境变化的能力决定了动物的生存和繁殖。尽管这些状态被认为与大脑系统的特定功能有关,但人们对其基本原理还知之甚少。众所周知,杏仁核是大脑的一个区域,整合了情感、社会和代谢信息。通过Inscopix成像观察到基底外侧杏仁核通过两个大型的、功能不相关的、表现出缓慢动态的合集来编码探索行为。作者发现,根据刺激的显著性,通过与稳定和分层的神经元成对的集合来编码空间探索和社交探索。这些发现表明,基底外侧杏仁核作为一个低维度的,但环境依赖的分层分类器,编码依赖状态的行为信息。这种编码功能在健康和疾病的内部状态的调节中有一个基本的作用。


创新点


在此项研究中,作者Lüthi使用Inscopix自由行为显微成像方法对小鼠的深部脑区进行神经元成像采集,当小鼠参与空间或社交探索时,Inscopix成像记录了基底外侧杏仁核的神经元是如何调控社交探索行为的编码。而且因为精神疾病伴随着大脑状态的改变,了解大脑如何在状态之间切换可能有助于找出这些疾病的错误之处,并找出缓解功能失调行为的潜在策略。


实验背景


人类的情绪状态被认为是由大脑范围内的神经环路调节的,历史上被称为“边缘系统”。这个神经环路的关键节点之一是杏仁核,它是一个皮层下区域,与大脑的许多区域紧密相连。大量的文献表明,杏仁核基底外侧核(BLA)对于处理感觉输入和环境因素后表现的情感价值具有重要作用。最近,有研究表明,BLA的主要神经元不仅对条件线索做出反应,还反映了由这些线索诱发的持续行为,以及自我调节的行为。这些先前的研究可能表明,BLA在定义动物的某一种状态时,决定了大脑如何对感觉输入或环境因素进行编码,以及这些信息如何转化为适当的行为策略。

具有明显行为后果的最显著的外部刺激之一是特异性的存在。对人类的研究已经确定,杏仁核是“社会大脑”的一个重要部分,它与编码社会距离、处理面部情感和注视眼睛区域有关,而且在自闭症障碍患者中,杏仁核是失调的,这与BLA在调节啮齿动物社会行为中的作用一致,社会互动导致活动依赖的即时早期基因的诱导,而BLA的功能失活促进了社会互动,这表明BLA专门调节社会互动的厌恶方面。


实验目的


BLA中神经元的大规模集合的活动与动物在探索和防御行为中的参与有关,问题是,BLA是否仅仅反映了动物与环境的互动(独立于它与物体的相互作用),还是它不同地编码了行为环境。作者假设,如果BLA参与了一种状态的调节,这种状态反映了动物所处的环境,并与适当的行为系统相关联,那么另一种动物的出现应该会对BLA代表探索行为的方式产生强烈的影响。


实验方案设计


为了捕捉自然的社交行为,作者建立了一个行为范式,在实验小鼠短期适应环境后,允许两只自由行为的小鼠在一个中性环境中互动8-9分钟。在直接从行为追踪过程中提取的参数(图1a)的基础上,作者检测到五种不同的社会行为:接近、发起互动、交互互动、逃避和攻击,以及冻结状态。冻结状态是由非社会线索和社会线索引起的(分别占总时间的1.6±0.3%和2.5±0.4%;配对t检验,t18 = 1.9, P = 0.06, n = 19只小鼠)。作者使用术语“中性行为”来指代小鼠不参与任何这些行为,但正在探索环境或自我梳理的时间,这导致了两个小鼠行为的连续表征(图1b)。小鼠最初表现出较高的冻结水平,然后迅速下降,然后在整个实验过程中保持在较低水平。小鼠在社交的前2分钟中花费了22.0±3.5%的时间进行互动,随后在社交的最后2分钟下降到了11.8±1.8%(图1d)。总的来说,小鼠表现出很少的攻击行为,社会互动通常是相互发起的,往复的或引发的回避行为(图1e),这表明,自然的社交行为实验条件下,社交互动具有积极和消极的价值。

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图1 自由行为社交探索中的BLA成像

作者使用Inscopix超微显微镜对BLA的神经元进行深脑成像,BLA的神经元使用GCaMP6f标记(图2e, f);在成像过程中,没有影响小鼠的社交行为 (图2g)。通过Inscopix成像发现BLA的神经元在社交探索过程中表现出明显变化,并表现出高度多样的活动模式(图2)。

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图2 动物社交行为时的Inscopix深部脑成像

实验结果


BLA神经元的群体活动与社交探索的关系


在社会互动过程中(图3a),单个神经元活动之间的绝对成对相关性普遍较低(0.1±0.004,n = 10只小鼠);然而,在群体水平上,作者观察到相关的活动模式在整个过程中随着慢时间尺度的变化而变化,并被大型神经元系统所共享(图3b)。作者使用与距离测量的相关性进行了无监督的k-means聚类,将整个神经元群体划分为两个空间混合的集群,其独立于小鼠的行为。两个集群的平均活动显示出精确到秒的时间尺度上的,显著的相关活动模式(相关性为-0.76±0.04)(图3b),小鼠的行为与这两个集群的相对活动之间具有很强的对应关系。其中一组显示在社交探索时期活动增加(包括接近、互动和回避行为;第二组在小鼠不参与社交探索行为的时期选择性地表现出更强的活动(称为“不参与社交探索”的集合)(图3b-e)。社交探索整体的激活既不是特定于发起互动的小鼠的身份(发起的互动与回报的互动),也不是特定于互动的价值(攻击性与非攻击性的互动)(图3f)。这表明,社交探索整体的活动主要反映的不是效价,而是小鼠与它们的群体的参与。

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图3 BLA集群编码的社交探索

社交探索时期的特定行为是否可能是BLA神经元激活的潜在驱动因素?

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